2017年美国皮肤病学会《皮肤鳞状细胞癌的管理指南》解读

发表于:2020-05-01 来源:四川皮肤管理

摘要


皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma,cSCC)是人类第二大少见的皮肤肿瘤。近年来,其发病率在全球范围内呈圆形逐年递减趋势。大多数cSCC经常规化疗可治愈,但晚期cSCC进展快,严重影响患者的生活质量,甚至导致死亡。2017 年,美国皮肤病学会(American Academy of Dermatology,AAD)基于大量循证医学证据制定了最新版的cSCC管理指南,还包括cSCC活检技术、组织病理学评估、临床分级分期、手术和非手术治疗、随访、复发的防治以及晚期cSCC管理。本文旨在对该指南进行详细介绍和解读。


2017 年,美国皮肤病学不会(American Academy of Dermatology,AAD)制订了最新版《皮肤鳞状细胞癌的管理指南》(以下全称AAD指南),以便临床医生更好理解和继续执行皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma,cSCC)的规范化管理。AAD指南主要牵涉到皮肤鳞癌,不包括头颈部鳞癌和原位鳞癌(鲍温病),引荐了cSCC最优或必要条件的内外科化疗方案,同时对肿瘤活检技术、分级分期、随访以及防治发作等方面都提出了最优建议。此外,AAD 指南并未详细讲解 cSCC 远处转移患者的放化疗方案,但针对该类患者的管理,指南强烈推荐了多学科综合治疗(multidisciplinary treatment,MDT)和管理,包括外科、内科、皮肤科、放射科、整形外科等。


AAD 指南系统检索了1120篇发表于PubMed和 The Cochrane Liberary 的cSCC涉及临床英文文献,检索时限为1960 年1月到2016 年 8月。依据使用三分法对有所不同的研究方法(随机对照研究、病例-对照研究、前瞻性/回顾性队列研究等)证据的等级展开评估:Ⅰ级:以患者为中心的高质量证据(如衡量患者疗效或预后的证据:还包括发病率、死亡率、症状减轻、治疗成本的减少和生活质量等);Ⅱ级:以患者为中心的受限质量证据;Ⅲ级:其他证据,包括指南共识、引荐方案、病例报道或以疾病为导向的证据(如间接证据、生理、能或不能反映患者疗效提高的替代终点)。AAD指南中临床引荐级别源于最佳可用的证据等级(临床引荐级别 A:基于以患者为中心的高质量和一致性证据引荐;B:基于以患者为中心的一般质量和非一致性证据推荐;C:基于共识、观点、病例研究或疾病导向的证据引荐)。


背景


cSCC 在非黑素瘤性皮肤肿瘤中的发病率仅次于基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)。近年来,其发病率在全球范围内呈逐年递增趋势。在美国,男性cSCC终身发作风险为 9%~14%,女性为4%~9%,每年新发患者预测约 200000~400000 人,相关死亡人数超强3000 人。


相较于免疫抑制等其他危险因素,累积的日光照射(特别是童年和青年时期)是cSCC 发病率增高的最重要危险因素,且有研究指出,肤色深浅与皮肤癌发生率呈反比关系(白种人最低、亚洲黄种人次之、黑种人最低),因此 cSCC 好湿疹白种人群的日光曝露部位(头、颈和手背部等)。同时,AAD 指南指出,有色人种应警觉非日光暴露部位和慢性炎症部位发生 cSCC 的风险。


既往 AJCC(American Joint Committee on Cancer)和 NCCN(American Joint Committee on Cancer)指南为cSCC临床治疗方法的自由选择提供了大量循证医学证据。在此基础上,新版 AAD 指南辩论了预期生命有限的cSCC患者医疗方案的选择和制定。诚然,身体健康有活力的非老年cSCC患者必然选择既能治愈疾病又能提高生活质量的化疗方法;而对于任何年龄段合并根本性内科并发症的cSCC 患者,一个远期疗效虽不高但能有效提升生活质量的化疗方法也是最适选择;甚至在有些情况下,经临床医生细心斟酌后,cSCC 患者可能会选择全然随访而非化疗。综上所述,AAD 指南在申明当前常规治疗的基础上,特别强调了一些尚未被广泛接纳或循证医学无罪的备选治疗方法和预防措施。因此,深入理解能用的 cSCC 综合治疗方案以及每种化疗方法所依据的循证医学证据对制定患者最适的个体化方案至关重要。


分级和分期


AAD指南推荐:① cSCC分类引用 NCCN 的肿瘤分类方法,以指导临床化疗;② cSCC 分期参考 BWH 分期系统,以获得更精准的预后评估。


NCCN 中 cSCC分类系统已相对成熟,可有效地指导临床化疗,但目前为止尚不普遍认可的分期系统。2010 年 AJCC 第七版手册首次依据 cSCC 肿瘤仅次于径>2 cm、周围神经增生、低分化或未分化等危险因素来展开cSCC 分期,但多个研究评估后一致指出其不能精准提示预后,且缺乏差异性(有所不同肿瘤分型间的结局差异)、同质性(相同型别肿瘤结局相似)和单一性(结局与分型一致涉及,随着分型的增高,结局变差)。在该分期中,大多数cSCC的不当结局经常出现在T2期而非T3、T4期,且T2期内危险因素的数量直接影响了预后,导致T2期内不同cSCC预后差别较大。第八版AJCC分期虽在此基础上做到了改良,但其主要适用于头颈部鳞癌而非皮肤鳞癌。因此,有必要以更为精确的cSCC分期作为预后评估标准。2013 年,布列根和妇女医院(Brigham and Women's Hospital,BWH)的研究小组以 4 个临床和病理危险因素为基础,提出了新的cSCC分期系统,这些危险因素包括:①肿瘤直径≥2cm;②组织学低分化;③周围神经浸润;④肿瘤侵害多达皮下脂肪层(骨浸润除外)。该分期将肿瘤分成T1期(0个危险因素)、T2a期(1个危险因素)、T2b期(2~3 个危险因素)和 T3期(4个或骨浸润)。AAD指南指出BWH分期虽不像AJCC分期解决了区域淋巴或远处移往的分类问题,但它对cSCC的预后判断有更精准的指导作用。


活检


cSCC疑为皮损的活检引荐策略:① cSCC疑似皮损的活检方法有穿刺前列腺、切取前列腺和手术活检,活检方式的选择取决于疑似皮损的特点(形态和位置等)和医生的临床辨别。②活检的大小和深度应合乎提供的临床信息,并满足病理报告要素的提取,以便准确临床和指导治疗。③若最初的前列腺标本不足以展开准确诊断,可考虑重复活检。


目前尚未有文献报导cSCC皮损前列腺取材的最佳方法。鉴于BCC和cSCC的深度和解剖产于相近,AAD指南指出,BCC活检方式的研究结果也有可能适于cSCC。明确而言,绝大多数cSCC皮损采用穿刺或切取活检即可获得足够的组织学信息。但若怀疑肿瘤发作、深度浸润或有其他肆虐特征时,则可能必须更广泛的手术前列腺或多次活检。另外,前列腺方式的选择必须综合考虑到患者的市场需求和医生的操作偏好,以最大程度减轻损伤。


临床和病理信息


cSCC的诊断可分成临床诊断和病理诊断,前者是基于临床信息的统合做出的推测性诊断,后者是基于组织病理学的精确临床(金标准)。但准确的病理诊断也依赖临床信息的采集,还包括如人口统计学资料、临床表现和病史(表1)。病理前列腺除了获取疾病的临床,还须要包括分化程度、的组织分型和侵袭程度等要点(表格1)。AAD指南特别强调了cSCC患者临床信息的全面采集(临床医生)和的组织病理学的详细描述(病理专科医生),这些信息有助cSCC的分级和分期,对其临床治疗和预后评估有关键的指导意义,是患者个体化管理的最重要基石。



手术化疗


cSCC 手术化疗的推荐策略:①强烈推荐考虑到了复发率、功能保有、患者预期和潜在不良反应的综合化疗方案( 推荐等级: A 级; 证据等级:Ⅱ级);②对低危型的初发cSCC 可考虑到刮除术和电干燥疗法,但头皮、腋窝等毛发覆盖面积部位需排除在外(推荐等级:B级;证据等级:Ⅱ、Ⅲ级);③对于较低危型的原发cSCC,推荐行标准切除术,切除范围为皮损边缘4 mm~6 mm,深度至皮下脂肪的组织,且需行边缘的组织学评估(推荐等级:B级;证据等级:Ⅱ级);④某些高危型 cSCC可选择性考虑到标准切除,但在没完整边缘评估的情况下需慎重使用该化疗(引荐等级:B 级;证据等级:Ⅱ级);⑤高危型 cSCC 推荐莫氏手术(引荐等级:B 级;证据等级:Ⅱ、Ⅲ级);


目前,手术仍是cSCC的首选化疗方法,还包括外科标准手术、刮除术和电干燥法(curettage and electrodesiccation, C&E)及莫氏手术(Mohs micrographic surgery,MMS)。


cSCC的临床特点是在可见的皮损边缘外有呈圆形不对称伸延的亚临床皮损,因此手术手术肿瘤的同时须要连同边缘红斑和周围看似正常的皮肤一同切除,切除范围大小视皮损严重程度而定。基于专家共识和有限的循证医学证据,AAD指南建议较低危型cSCC可选择标准手术,切除范围为皮损边缘4 mm~6 mm的“正常”皮肤,以达到 95% 或以上的清除率,手术不应深至皮下脂肪的组织,并对边缘行组织学评估;而对于高危型的cSCC,皮损边缘的切除范围尚不定论,若选择标准切除,应付切除边缘做到原始的组织学评估以确保清除率,一般临床上多选择 MMS 而非标准手术。


MMS 是高危型cSCC手术化疗的首选方式,其优势在于准确手术确实含有肿瘤的皮损边缘而需要预防性扩切,能更大程度保有正常组织。同时,相较于其他手术方式,有文献报道 MMS的5年复发率低于。然而,AAD指南认为MMS也有局限性:一方面冰冻切片上难以仔细观察到肿瘤侵袭性生长的病理模式,因此可能会限制手术的实行;另一方面,MMS法术中的组织块不能用作分子检测或进一步评估风险和其他特征,因此AAD指南建议在不影响 MMS 完整性的前提下,在术前或法术中仔细观察并记录cSCC高危因素和特征以便评估预后和指导术后管理。


C&E治疗的疗效高度依赖操作者,现有证据指出其可应用于较低危型初发cSCC的治疗。值得注意的是,AAD指南强调毛发覆盖面积末端部位(头皮、腋窝等)不应使用C&E化疗。


大多数cSCC经手术治疗后可痊愈,但也有部分患者(特别是免疫功能不全患者)不会经常出现局部发作、周围神经增生、区域淋巴结或远隔转移等情况。但迄今为止,cSCC手术干预的相关循证医学证据薄弱,缺乏前瞻性临床试验证据,AAD指南引荐建议主要基于头颈部鳞癌的回顾性研究、共识或专家推荐。因此,临床选择最适化疗方案时,不应非常简单依照AAD指南引荐实行单种手术治疗,而应在综合考虑到复发率、功能保留、患者预期和潜在副反应的基础上制订患者个体化的综合治疗方案。


非手术治疗


cSCC非手术治疗的引荐策略:①若低危型cSCC 患者不能或不愿手术治疗, 可选择放射治疗(如浅表放射治疗、近距离放射治疗、外部电子束化疗和其他传统的放射治疗形式),但治愈率可能相对较低(推荐等级:B、C 级;证据等级:Ⅱ、Ⅲ级);②其他有效地的化疗方法不能实施时,低危型cSCC也可考虑到冷冻疗法(引荐等级:B 级;证据等级:Ⅱ级);③依据现有循证医学证据,不推荐单独用于局部治疗(咪喹莫特或 5-氟尿嘧啶)或光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)(引荐等级:C 级;证据等级:Ⅲ级);④目前缺乏足够的证据评价激光治疗和电子表面近距离放射治疗疗效(引荐等级:C 级;证据等级:Ⅲ级)


cSCC化疗一般选用手术,特别对有潜在复发和移往有可能的高危型患者。较低危型患者若不能或不愿手术,也可选择非手术治疗。但需注意的是,其疗效有可能相对较好。非手术治疗包括 PDT、局部疗法、放射疗法、冷藏疗法和激光治疗,详述如下。


6.1
PDT

PDT是一种应用于光敏剂和光源的药物-医疗器械牵头的新疗法,经典方法为先涂抹光敏剂,主要有5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,ALA)和氨基乙酰丙酸甲酯(methylamino-levulinate,MAL),避光封包一至数小时,弃去多余药物后给予光照(红光或蓝光)。但现有证据仍足以支持 PDT疗法,仅有少数病例报道应用于刮除术和手术治疗高危 cSCC 同时可辅以 PDT,且 PDT在联合治疗中的具体作用仍不确定。但有研究报导了个别低分化 cSCC在 PDT 化疗后反而好转的案例。因此 AAD 指南不引荐单独使用 PDT展开治疗。

6.2
外用药物化疗

仅有少数病例报导使用外用药物(5-氟尿嘧啶或咪喹莫特)化疗cSCC。长期用于5-氟尿嘧啶不会使患者出现红斑和放纵等副作用,减少患者依从性,从而影响疗效。而咪喹莫特也不存在相似的副作用,且大范围使用咪喹莫特也有可能导致流感样症状和疲劳等全身症状。因此,AAD指南不引荐单独使用局部外用药物化疗。

6.3
放射治疗

放射疗法可单独治疗或辅助治疗cSCC,治愈率虽较手术低,但也能平稳掌控肿瘤且不出瘢痕。因此,AAD指南指出当患者无法或不愿手术时可行放射治疗,特别是对有周围神经浸润或其他较高区域或远处转移风险的初发 cSCC 患者,可选择手术相结合放疗。

6.4
冷冻化疗

鉴于此方法缺少肿瘤边缘的组织学评估和对亚临床皮损的风险掌控,因此,只有当其他有效地的化疗方法均无效或无法应用时才可选择该方法。

6.5
激光治疗

仅有极少的文献报导使用激光治疗 cSCC,因此 AAD指南不引荐激光治疗。


cSCC 移往患者的管理


局部晚期或转移cSCC的管理推荐方案:①局部淋巴结移往患者可引荐手术切除联合或不牵头辅助性放疗和系统治疗,不能手术患者可考虑到综合性放化疗(引荐等级:B 级;证据等级:Ⅱ级);②有限证据表明表皮生长因子抑制剂和顺铂化疗转移性肿瘤有效,可考虑将其作为单一药物化疗或综合化疗应用于(推荐等级:B 级;证据等级:Ⅰ、Ⅱ级);③局部或远处转移患者推荐行个体化的多学科综合治疗和管理(引荐等级:A 级;证据等级:Ⅲ级),某些情况下,移往情况未知的晚期cSCC患者也可使用多学科化疗和管理;④晚期患者应予以最好或相对较好的反对和姑息治疗以减轻症状并最大限度地提升生活质量(推荐等级:A级;证据等级:Ⅲ级)。


有研究找到,cSCC 的转移风险约为 4%。在免疫抑制人群中,特别是接受过实体器官移植患者(solid organ transplant recipient,SOTR)的转移率增高了约 2~3 倍。最主要的移往方式为过境和区域淋巴结转移,其次是远隔转移。AAD指南特别强调了对该类患者个体化 MDT 和管理的理念及以缓解症状和改善生活质量为目的的姑息治疗和人文关怀。


远期随访和降低未来皮肤癌再次发生风险


cSCC远期随访和减少未来皮肤癌风险的推荐方案:①初次诊断cSCC后,每年须要至少随访1次,监测是否有新的角质构成细胞癌和黑素瘤(推荐等级:A 级;证据等级:Ⅰ级);②建议有cSCC病史的患者应学会皮肤自我检查和美白(引荐等级:A 级;证据等级:Ⅲ级);③不推荐有cSCC病史的患者口服和局部应用于维甲酸(如维 A酸、维生素 A、阿维 A 和异维 A 酸)来降低新的角质形成细胞癌的发生率(推荐等级:A 级;证据等级:Ⅰ、Ⅱ级)。而对SOTR患者而言,仅阿曲汀有可能有效地(引荐等级:B 级;证据等级:Ⅰ级);④ 不引荐有cSCC病史的患者膳食补充硒和β-胡萝卜素来减少新的角质构成细胞癌的发生率(引荐等级:A 级;证据等级:Ⅰ级);⑤不引荐口服烟酰胺、盐酸依氟鸟氨酸(DFMO) 或塞来昔布以防治cSCC(引荐等级:A、B 级;证据等级:Ⅰ级)。


有研究找到,NMSC初发和发作后 5 年再发率分别为 40.7% 和 82%,10年再发率则分别为59.6%和91.2%。也有研究指出包括cSCC在内的NMSC 初发会减少患者患有黑色素瘤的风险,但暂仍未确切的流行病学数据。因此AAD指南建议,远期随访cSCC患者和降低未来皮肤癌风险中最为最重要的是定期院内随访和长期自我检查及防晒。院内随访频率可根据患者cSCC分级和分期评估调整;教会患者自我检查或家属检查是一个既能进账额外效果又节约医疗资源的方法,不利于在肿瘤发生早期及时发现和化疗;另外,物理和化学美白的正确使用可增加单位时间内紫外线的太阳光量从而减少皮肤癌的再次发生风险。


小结和展望


AAD 指南以cSCC疾病管理为核心概念,在cSCC临床信息搜集、组织学评估和治疗等方面均提出了建议,尤其特别强调了规范化的多学科综合化疗和管理,目的为cSCC患者提供最优、最适的个体化治疗方案。但多数推荐方案仅创建在头颈部鳞癌的回顾性研究、专家共识和推荐的证据基础上,证据质量和数量均不足,因此仍需大量高质量的前瞻性、多中心临床研究进一步证实和推展。


来源:中国循证医学杂志,2018,18(4)。

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